氚原子标记的有机化合物在制药、材料和有机化学研究的许多关键领域都发挥着广泛的作用。氚原子在物理、化学和生物学性质上都与普通氢原子有明显的区别，利用动力学同位素效应（KIE），人们相继发现氘化技术在核磁共振光谱研究、有机反应机理研究等领域都有着广泛的应用。例如，Austedo是一种2017年被FDA批准为第一个氚代药物，主要用于治疗亨廷顿病（图1a）。
分子的甲基化修饰是一种生物分子结构修饰的重要而关键的方法。在众多的甲基衍生物中，取代的甲硫醚、亚硫醚和相关的砜基目前已经成为药物以及材料分子的核心结构单元。结合氘代化学的快速发展，对现有药物或含有甲基硫化物的候选药物进行氚标记研究（氘代硫甲基化反应）可以有效地促进高效药物分子的发现，同时也将会拓展氚标记研究的多样性和复杂性。
目前，构筑氘代硫甲基化合物最传统和常用的方法是以相应的硫醇或者苯硫酚作为底物，通过与亲电氘代甲基化试剂作用，实现间接的氘代硫甲基化反应
（图1）。与上述策略（间接法）需要特定的起始原料如硫醇相比，氘代硫甲基化反应将为直接引入氘代硫甲基基团提供一种可行的实现路径，同时底物范围将有可能进一步得到提高。实现此方法的关键的制备易于获得且结构稳定的亲电的氘代硫甲基化试剂，同时将有可能为合成化学、药物化学等领域，特别是生物活性化合物的后期修饰方面提供更加简便的试剂与方法（图1b）。例如苏州大学汪顺义课题组之前已报道了PhSO2SCD3其可作为自由基型的氘代硫甲基化试剂，利用光化学的手段可以实现其与芳基重氮盐的偶联反应。在工作进行的同时，浙江工业大学陈芬儿院士团队利用“原位”生成的CD3OTf制备了S-(甲基-d3)-4-甲基苯磺酸盐，并将其作为氘代硫甲基源，成功地实现了诸多亲核试剂例如芳基硼酸的直接氘代硫甲基化反应。氘化率（>99%）是评价三氘甲基化反应效率的关键因素之一，如何制备高氘化率的试剂以及相应产物是众多研究的目标之一。
近日杭州师范大学邵欣欣课题组与南京大学史壮志课题组合作从廉价的氘代甲醇出发，经过简单的两至三步高效合成S-(甲基-d3)芳基硫代硫酸酯（ArSO2-SCD3）。同时实现了在温和的反应条件下其与一系列不同结构的亲核/亲电试剂例如芳基（或杂芳基）碘化物、芳基硼酸酯和末端炔、重氮盐以及β-酮酸酯等底物发生反应，从而构建形式多样的C-SCD3键。
图1：氘标记与氘代硫甲基化（图片来源：Org. Lett.）
首先，作者选取廉价的氘代甲醇作为氘代甲基化源，开发了两种不同的合成路线：第一种方法是利用TsOCD3与TsSNa直接作用，在25 mmol规模上得到纯度>99%、氘化率>99%的目标化合物S-(甲基-d3)-4-甲基苯基硫代硫酸酯（Ts-SCD3）（图2）。另一种方法则是使用史壮志课题组开发的DMTT试剂作为高效的氘代甲基化源，同样地与TsSNa进行反应，最后能以94%的分离收率得到目标产物。同时，原料之一的二苯并噻吩的回收率也达到了99%以上，显示出循环使用的潜力。值得指出的是，作者合成的目标化合物在室温下可以长期稳定存放。
图2：以氘代甲醇为氘源制备目标试剂的两种方法（图片来源：Org. Lett.）
在优化的反应条件下，作者进一步考察了上述第一种方法底物的适用性，制备了一系列具有不同官能团的S-(甲基-d3)芳基硫代硫酸酯（ArSO2-SCD3）。研究结果表明此方法具有良好的官能团兼容性，可以容忍甲基、卤素、三氟甲基、硝基和氰基等，目标产物都可以以中等到优秀的分离收率得到，且氘化率均达到了99%以上。通过对喹啉衍生物进行晶体培养确定了化合物的结构，证实此类分子中是以硫-硫键的形式存在（图3）。
图3：S-(甲基-d3)芳基硫代硫酸酯的底物范围拓展（图片来源：Org. Lett.）
在上述基础之上，作者详细研究了Ts-SCD3的反应活性，着重考察了其与芳基/杂环碘化物在镍与锌作用下发生的还原交叉偶联反应，并进一步探索了该新方法的通用性，成功构建了一系列不同的C(sp2)−SCD3键。此外，在铜盐催化下，Ts-SCD3与芳基硼酸酯或末端炔烃进行偶联反应，这两种转化都具有非常好的底物普适性，氘代率均达到>99%以上，展现出了潜在的应用潜力。以β-酮酯等作为亲核试剂，作者实现了季碳中心的氘代硫甲基化反应，这为后续的不对称转化提供了重要的参考价值。亲电试剂Ts-SCD3在同样也展现出了自由基活性，在光催化剂曙红的作用下以及重氮盐作为反应底物的条件下，作者控制反应条件得到了芳基取代的氘代硫化合物以及氘代亚砜类化合物，且氘代率达到>99%以上。最后，作者对一些复杂分子进行了后期官能团化修饰，展现出了该方法潜在的合成价值。
图4：试剂Ts-SCD3的反应性能研究（图片来源：Org. Lett.）
为了进一步了解结构与反应之间的关系，作者选取S-(甲基-d3)芳基硫代磺酸酯作为氘代硫甲基化试剂，在之前优化的条件下考察了其与有机碘化物和末端炔烃的反应，结果如图5a、b所示。在镍盐催化下，大多数S-(甲基-d3)芳基硫代磺酸酯都表现出相似的反应性。在先前优化的反应条件下，偶联产物的收率和氘代率均较高（图5a）。然而，当4-碘苯甲醚和带有硝基的氘代硫甲基化试剂3g和3h反应时，作者监测有大量的原料剩余，这可能是锌粉对其中的硝基进行还原，降低了催化效率。此外，当上述试剂在铜催化的条件下与末端炔烃发生交叉偶联时，目标产物的产率没有较大变化。因此，上述结果表明，砜基骨架对此类氘代硫甲基化试剂的反应活性起着重要的作用。
图5：三氘甲基硫化试剂的反应性能研究（图片来源：Org. Lett.）
以还原偶联为例，作者进行了5
mmol规模的反应，最后以得到了778 mg目标产物，并对其进行了一系列后续转化，例如氧化、亚砜亚胺化等。同时作者实现了药物分子罗非昔布的氘代合成。
图6：三氘甲基硫化试剂的衍生化反应（图片来源：Org. Lett.）
综上，邵欣欣课题组/史壮志课题组合作开发了一类S-(甲基-d3)芳基硫代磺酸酯，可直接进行三氘甲基硫酰化反应，可适用于各种底物，如硼酸酯、末端炔、β-酮酯和重氮盐等。作者报道了第一个镍催化的芳基/杂环碘化物与S-(甲基-d3)芳基硫代磺酸酯的还原交叉偶联反应。结构-反应性（SAR）研究为氘甲基硫化试剂的开发和三氘甲基硫化反应的发展有效方法提供了新的途径。
该成果发表在Org. Lett.杂志上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02680），同时被遴选为为“Editor’s Choice”。杭州师范大学2021级硕士研究生张燕为论文第一作者，邵欣欣特聘教授和南京大学史壮志教授为论文的通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金青年项目、杭州师范大学启动经费等项目的大力支持。
论文信息：Yan
Zhang, Wen Liu, Yuenian Xu, Yong Liu, Jiajian Peng, Minyan Wang, Ying Bai, Hua
Lu, Zhuangzhi Shi, and Xinxin Shao. S‑(Methyl‑d3) Arylsulfonothioates:
A Family of Robust, Shelf-Stable, and Easily Scalable Reagents for Direct
Trideuteromethylthiolation. Org.
Lett. 2022, 24, 6794-6799
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